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Il midollo osseo e le cellule staminali

Cos’è il “midollo osseo” utilizzato per il trapianto?

Il midollo osseo non è il midollo spinale. Il midollo osseo utilizzato per il trapianto (detto in termine tecnico "midollo emopoietico") si presenta alla vista come sangue e viene prelevato solitamente dalle ossa del bacino (ossa iliache). Il midollo osseo ha il compito di formare nuove cellule sanguigne (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine) in sostituzione di quelle che muoiono naturalmente e terminano la loro funzione (emopoiesi). Un globulo rosso ha una vita media di 120 giorni.

L’emopoiesi si realizza a partire da un unico tipo di cellula (cellula staminale emopoietica, CSE) all’interno del midollo osseo, che è presente in vari segmenti scheletrici: coste, sterno, ossa del bacino, scapole, cranio ed estremità prossimali dell’omero e del femore.

Nelle malattie del sangue, come in alcune forme di leucemia, il midollo osseo perde questa funzione emopoietica.

Cosa sono le cellule staminali emopoietiche (CSE)?

La cellula staminale emopoietica è una cellula non ancora differenziata, pluripotente, capostipite di tutti gli elementi fondamentali del sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

Si tratta di un tipo di cellula in grado di proliferare mantenendo intatta la potenzialità di replicarsi. In altri termini è capace di riprodurre se stessa e, contemporaneamente, produrre cellule figlie che, attraverso successivi processi di differenziazione e maturazione, daranno origine agli elementi maturi.

Proprio per questa caratteristica le CSE esplicano e mantengono la loro funzione per tutta la vita.
Se pensiamo che il fabbisogno giornaliero di "cellule figlie" è di 10¹¹-10¹² cellule (100.000.000.000-1.000.000.000.000) è facile comprendere il potenziale proliferativo delle CSE.

Perché sono importanti le cellule staminali emopoietiche del midollo osseo?

  • Perché producono tutte le cellule del sangue e molte altre cellule accessorie o di sostegno.
  • Perché ripristinano la produzione del sangue in caso di insufficienza midollare (aplasia).
  • Perché sostituiscono il midollo in caso di leucemia, linfoma, mieloma, talassemie.
  • Perché possono produrre enzimi carenti in caso di malattie genetiche.
  • Perché consentono l’impiego di dosi elevate di chemio-radioterapia nella terapia dei tumori in genere, trattamenti che hanno come effetto collaterale, tra l’altro, la distruzione delle cellule midollari.

Le cellule staminali del midollo osseo rivestono inoltre un ruolo chiave non solo nell’emopoiesi, ma anche nella rigenerazione di altri organi e tessuti, rendendo possibile un’alternativa all’utilizzo delle cellule staminali embrionali nella ricerca di una terapia per tutte quelle malattie che danneggiano organi e tessuti, come il diabete e la fibrosi cistica.

Il trapianto

Il trapianto allogenico: le novità più importanti

1. Il condizionamento del ricevente: dosi alte, dosi medie, dosi piccole. Il condizionamento del ricevente (attraverso irradiazione totale corporea –TBI- e chemioterapia) è stato da sempre impiegato a dosi elevate per eliminare la malattia leucemica dal midollo osseo, distruggendo sia le CSE sane sia quelle leucemiche (perché pure le cellule leucemiche derivano da una CSE, anche se malata). Una irradiazione totale comporta effetti letali se non è seguita da un trapianto di CSE sane: recentemente è stata introdotto un protocollo di condizionamento a dosi ridotte.

2. L’effetto trapianto verso leucemia. È ormai accettato e accertato che la guarigione dalla leucemia si compie non solo per la chemio-radioterapia, alla quale il paziente viene sottoposto prima del trapianto, ma anche per un effetto biologico denominato Graft versus Leukemia (GvL), cioè per azione delle cellule trapiantate contro la leucemia, esercitato dalle CSE trapiantate sulle cellule leucemiche del paziente. La GvL si accompagna purtroppo alla malattia trapianto contro ospite (GvHD, Graft versus Host Disease), che può presentarsi in forme più o meno gravi: non si è ancora riusciti a disgiungere le due reazioni in modo soddisfacente.

3. L’impiego con sempre maggiore successo di donatori non consanguinei selezionati tramite i Registri Internazionali. Il Registro Nazionale Donatori (IBMDR), collegato con un network mondiale detto BMDW (Bone Marrow Donors World Wide) ha sede a Genova all’Ospedale Galliera. Il Registro ha svolto dal 1989, anno di costituzione, un ruolo cruciale nella selezione dei donatori italiani e stranieri per pazienti di tutto il mondo. La probabilità per un paziente italiano di trovare un donatore idoneo è passata dal 10% nel 1992 al 40% nel 1995, all’attuale 46%. Questo grazie anche al lavoro di ADMO, che in questi ultimi 10 anni ha dato grande impulso a tale attività.

4. Una selezione diversa dei donatori. È importante caratterizzare le incompatibilità: si tratta di classificare le diversità genetiche (HLA) fra donatore e ricevente non consanguinei, non solo in base al numero (quantità) ma anche al tipo (qualità) di eventuali differenze. Alcuni studi dimostrerebbero che esistono incompatibilità con diverso peso sull’esito del trapianto. Se le conclusioni di questi lavori verranno confermate, potrebbero portare a una modifica sostanziale dei metodi di identificazione dei donatori.

5. Primi successi con i donatori familiari non compatibili. Il 60-70% dei pazienti non trova all’interno della famiglia il donatore idoneo. Da qui la necessità di ricorrere a donatori volontari. Comunque, soltanto la metà dei pazienti trova, tra non consanguinei, il donatore compatibile in tempi utili con il decorso della malattia. Ecco allora la necessità di allargare la scelta dei potenziali donatori anche ai familiari parzialmente incompatibili. Si stanno ottenendo risultati molto incoraggianti in questo campo

6. Impiego di cellule diverse da quelle staminali emopoietiche. È stata attivata da poco più di un anno una collaborazione con un laboratorio americano di biotecnologia per l’utilizzo di cellule staminali mesenchimali nel trapianto di midollo osseo allogenico. Le cellule staminali mesenchimali si differenziano in cellule del tessuto osseo (osteoblasti), cartilagineo, muscolare, adiposo, tendini e cellule stromali. Le cellule stromali costituiscono il microambiente in cui vivono le cellule staminali emopoietiche. I primi dati sono estremamente incoraggianti sia in termini di recupero ematologico, sia di reazioni di rigetto (praticamente assenti). Se questi primi dati verranno confermati sarebbe un altro importante passo in avanti sia per i trapianti compatibili, sia per quelli parzialmente incompatibili.

7. L’aumento dei limiti di età. Il rischio trapianto è stato ridotto in modo considerevole con il passare degli anni. Oggi è consentito proporre il trapianto a pazienti al di sopra dei 45 anni, età che fino a poco tempo fa veniva considerata come limite superiore. Di conseguenza si assiste oggi a un significativo aumento del numero di pazienti che possono beneficiare della procedura, anche perché, in molti tumori del sangue, l’età media di insorgenza è oltre i 60 anni.

Il trapianto autologo: le novità più importanti

  1. La mobilizzazione delle cellule staminali.
    La cosiddetta "mobilizzazione delle cellule staminali" dal midollo al sangue periferico è una delle novità degli ultimi anni. Dopo chemioterapia ad alte dosi, e dopo il periodo di aplasia midollare indotto da questo trattamento (per aplasia si intende una pressoché totale scomparsa degli elementi cellulari del sangue), nella fase di recupero della produzione del sangue, le cellule staminali emopoietiche (CSE) migrano dalla loro sede naturale (il midollo) e compaiono in numero considerevole nel sangue periferico, dove di norma sono molto scarsamente rappresentate. Se il paziente viene trattato con fattori di crescita emopoietici tale fenomeno viene amplificato. È possibile sfruttare questo fenomeno, detto di mobilizzazione (dal midollo al sangue circolante) per raccogliere CSE mediante separatore cellulare. Questa tecnica si è rapidamente espansa: nel 1991 il 15% dei trapianti autologhi era da sangue periferico, nel 1994 questa percentuale era del 72%, oggi rappresenta la quasi totalità.
     
  2. Il trapianto di cellule staminali periferiche nei linfomi.
    I linfomi non Hodgkin rappresentano una delle indicazioni più frequenti: in Europa 3.029 trapianti nel 1999, e 3629 nel 2000. Risultati incoraggianti si sono ottenuti anche nei linfomi aggressivi, o ad alta malignità.
     
  3. Il trapianto nelle malattie autoimmuni e in particolare nella sclerosi multipla.
    È iniziato un programma collaborativo fra ematologi trapiantatori e immunologi specialisti in malattie autoimmuni. L’EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) ha costituito un gruppo di lavoro apposito.
     
  4. Il trapianto nei tumori della mammella.
    Questo settore ha avuto un grande impulso a partire dalla fine anni ’90 arrivando a 2.232 interventi in Europa nel 1998; nel 2000 i trapianti per carcinoma della mammella sono invece stati 762, non perché siano diminuite le pazienti, ma a causa di uno studio che avrebbe dimostrato risultati analoghi fra trapianto e terapia convenzionale. È da evidenziare che la ricerca clinica si compie per piccoli passi, sempre confrontando quello che viene considerato convenzionale con una terapia potenzialmente migliore.

Quanti trapianti cse sono stati eseguiti fino ad oggi?

Nel 1973 sono stati eseguiti in Europa 16 trapianti di CSE (tutti da midollo osseo), nel 1983 sono stati 1.353, nel 1993 7.737 e nel 1999 17.800, dei quali 5.733 allogenici e 12.067 autologhi. Questo dato indica lo straordinario successo del trapianto di CSE e le grandi potenzialità di questa procedura.

Il trapianto viene offerto oggi a un numero sempre crescente di pazienti. Si sono ampliati il tipo di donatori (familiari e non), la sorgente di CSE (da midollo, dal sangue periferico, dal sangue di cordone ombelicale), il tipo di CSE (emopoietiche ma anche CS totipotenti ipoteticamente in grado di curare altre malattie, per esempio neurologiche) e le indicazioni. In tutto il mondo, nel solo anno 2006 sono stati effettuati 10.492 trapianti da non consanguineo.

Il trapianto di cse può essere allogenico o autologo. Quali sono le differenze?

Il trapianto può essere fatto con cellule staminali prelevate da un familiare (trapianto allogenico da familiare), da un non consanguineo (trapianto allogenico da volontario non apparentato) o dal paziente stesso (trapianto autologo). Il trapianto autologo è ormai entrato nella pratica clinica corrente per il trattamento di molte malattie ematologiche e non.

Il trapianto autologo (o autotrapianto) consiste nella reinfusione al paziente del proprio midollo prelevato in un momento favorevole della malattia (per esempio, dopo una remissione clinica in corso di leucemia) e conservato congelato, in genere in azoto liquido (a meno 196 °C).

Chiaramente, nel trapianto autologo non esistono problemi immunologici, quindi non interviene né il pericolo di rigetto o non attecchimento (peraltro, assai raro anche nel trapianto allogenico se si rispettano i criteri di compatibilità), né la temibile "malattia del trapianto contro l’ospite" o GvHD, molto più frequente. Di contro, però, è più frequente la ricaduta della malattia.

In che cosa consiste l’operazione di trapianto?

Per la maggior parte delle persone il termine "trapianto" evoca l’immagine di lettini operatori e ferri chirurgici. In realtà per il paziente la procedura si svolge in due fasi distinte:

  • trattamento chemioterapico e/o radioterapico, con lo scopo di distruggere tutte    le cellule midollari del paziente stesso (in primo luogo, ovviamente, anche quelle malate);

  • somministrazione, mediante trasfusione, del midollo osseo prelevato dal donatore. 

Le cellule staminali emopoietiche (CSE) presenti nel midollo osseo donato riescono a trovare da sole la strada per raggiungere la collocazione che compete loro per "iniziare a lavorare".

E’ di recentissima applicazione un nuovo protocollo trapiantologico in cui le CSE del donatore (spesso da sangue cordonale, quindi di quantità ridotta) vengono immesse direttamente nella loro sede naturale, cioè iniettate all’interno dell’osso. In un periodo variabile tra una e due settimane dopo il trapianto, si incominciano a vedere i primi risultati, con la comparsa, nella circolazione sanguigna, di alcuni globuli bianchi con le caratteristiche nuove del donatore, e successivamente anche delle altre cellule del sangue (globuli rossi e piastrine).

A che cosa serve il trapianto di cellule staminali emopoietiche (CSE)?

The transplant of hematopoietic stem cells (HSCs) is a complex procedure used mainly, but not solely, to cure forms of leukaemia and lymphoma. In addition to bone marrow, stem cells can be taken from peripheral blood after a specific treatment for their mobilization or from umbilical cord blood.

Transplant of HSCs is indicated in cases of acute and chronic leukaemia, marrow failure, thalassemia, Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma, multiple myeloma, other chronic myeloproliferative disorders and some types of solid tumors (especially breast tumors), a number of genetic disorders and, according to recent indications, even some autoimmune diseases.

Il donatore

 

Come si fa a diventare donatori di midollo osseo?

Guarda il video “Come diventare donatore in 10 semplici passi”

Per diventare donatori di midollo osseo è necessario presentarsi, senza impegnativa medica, presso un Centro Donatori che aderisce al progetto, per sottoporsi al prelievo di un campione di sangue (come per una normale analisi). Il Centro Donatori farà firmare l’adesione al Registro Italiano Donatori Midollo Osseo.

Clicca qui per trovare il centro donatori più vicino a te.

I risultati delle analisi verranno poi inseriti in un archivio elettronico gestito a livello regionale e a livello nazionale. In seguito, al riscontro di una prima compatibilità con un paziente, il donatore sarà chiamato a ulteriori prelievi, sempre di sangue, per definire ancora meglio il livello di compatibilità.

A questo punto entra anche in gioco la “serietà” del donatore: l’adesione iniziale firmata in corrispondenza del primo prelievo ha solo valore morale e fino all’ultimo il potenziale donatore può ritirarsi (con quali conseguenze per tutti coloro che si sono impegnati sul programma e per le speranze del paziente e dei suoi familiari è facile immaginare).

Tutto ciò rende chiaro che il donatore di midollo osseo è un donatore atipico, che offre la propria disponibilità, nel caso raro di compatibilità con un paziente, a sottoporsi, nel più vicino centro autorizzato, al prelievo, che seppur fastidioso non comporta alcuna conseguenza per la salute. La sua disponibilità, gratuita e anonima, non ha limiti geografici; viene, infatti, a far parte dell’insieme dei donatori di tutto il mondo.

Si deve anche sottolineare che, il più delle volte, il donatore selezionato è l’unico al mondo a essere compatibile con quel malato.

Chi può candidarsi come donatore di midollo osseo?

Qualunque individuo di età compresa tra i 18 anni (per motivi legali) e i 35 anni, che abbia un peso corporeo superiore ai 50 kg, può essere un donatore di CSE purché, ovviamente, non sia affetto da malattie del sangue, da malattie croniche gravi o da altri gravi forme infettive (AIDS, epatite, ecc.). La disponibilità del donatore resta valida fino al raggiungimento dei 55 anni (per motivi clinici).

Il donatore di CSE è uno dei pochi donatori che, una volta chiamato a rispondere della propria disponibilità, ha la consapevolezza di poter contribuire al tentativo di salvare la vita di un individuo ben preciso, spesso di un bambino.

I criteri che escludono dalla donazione di midollo osseo sono gli stessi applicati per la donazione di sangue e sono quelli enunciati dalla la legge trasfusionale italiana n. 219 del 21 ottobre 2005 e dai relativi decreti attuativi e di aggiornamento, in particolare il Decreto emanato dal Ministero della Salute il 2 novembre 2015 – Disposizioni relative ai requisiti di qualità e sicurezza del sangue e degli emocomponenti

La donazione di midollo è riconosciuta dal Servizo Sanitario Nazionale?

I diritti del donatore sono oggi riconosciuti in modo specifico dalla legge n. 52 del 6 marzo 2001, la cui recente entrata in vigore dopo anni di iter parlamentare si deve all’impegno e agli sforzi di tutta l’organizzazione ADMO in Italia.

Il donatore di midollo osseo è equiparato agli altri donatori (assenza retribuita dal posto di lavoro per il tempo occorrente a effettuare la tipizzazione HLA, gli esami necessari a verificare l’eventuale compatibilità con un paziente e la donazione effettiva a carico del servizio sanitario, così come l’assicurazione infortuni, ecc.) e finalmente il Registro Italiano può operare con la sicurezza e l’autorità conferitagli dalle Istituzioni nazionali, al pari di quelli degli altri 53 Paesi collegati.

ADMO può fornire a tutti gli interessati le indicazioni più opportune, in funzione della residenza del potenziale donatore.

Il 5 giugno 2002, con Decreto del Ministro della Salute, ADMO è stata nominata nella “Commissione Nazionale per i trapianti allogenici da non consanguineo” prevista dalla legge sopraindicata.

A che cosa è sottoposto il donatore che viene trovato “compatibile” con un paziente?

Il prelievo delle cellule staminali emopoietiche può avvenire secondo due diverse modalità. La scelta dipende dalle indicazioni del trapiantologo, in base alle necessità del paziente e dalla disponibilità del donatore alla tipologia richiesta.

La prima modalità di donazione è quella più “antica”, consistente cioè nel prelievo di midollo osseo ( CSE midollari ) dalle creste iliache posteriori e richiede la spedalizzazione del volontario. Il prelievo avviene nel più vicino centro autorizzato, in anestesia generale o epidurale, con un intervento della durata media di circa 45 minuti. La procedura prevede dei rischi minimi legati all’anestesia e alla modalità di raccolta.

La quantità di sangue midollare che viene prelevata mediante punture alle ossa del bacino (0,7-1 litro) varia in funzione del peso del donatore e della quota ideale richiesta per il ricevente. Dopo il prelievo il donatore è tenuto normalmente sotto controllo per 48 ore prima di essere dimesso e si consiglia comunque un periodo di riposo precauzionale di 4-5 giorni. Il midollo osseo prelevato si ricostituisce spontaneamente in 7-10 giorni. Il donatore generalmente avverte solo un lieve dolore nella zona del prelievo, destinato a sparire in pochi giorni. Verrà comunque ricontattato sino ad un anno dalla donazione per verificare il suo stato di salute.

La seconda modalità è la donazione di CSE con prelievo da sangue periferico dopo stimolazione con fattori di crescita ematopoietici.

Negli ultimi anni, con l’avvento di nuovi protocolli trapiantologici che si giovano dell’utilizzo di CSE da sangue periferico dopo stimolazione con fattori crescita, vi è stato un incremento della richiesta di tale donazione. In Italia essa è proponibile, anche in prima donazione, dal gennaio 2005.

La donazione in questo caso prevede la somministrazione di un farmaco nei 3-4 giorni precedenti il prelievo. Il farmaco è un “fattore di crescita” che ha la proprietà di rendere più rapida la crescita delle cellule staminali e di facilitarne il passaggio dalle ossa al sangue periferico; esso viene somministrato mediante iniezioni sottocutanee. Il prelievo di CSE avviene in aferesi , impiegando separatori cellulari: il sangue, prelevato da un braccio, attraverso un circuito sterile entra in una centrifuga dove la componente cellulare utile al trapianto viene isolata e raccolta in una sacca, mentre il resto del sangue viene reinfuso dal braccio opposto.

Per tale motivo, restando valide tutte le controindicazioni alla donazione già previste per la donazione di CSE midollari, non sono considerati idonei per questa modalità coloro che hanno un accesso venoso difficoltoso.

I disturbi che più comunemente si possono avvertire sono: febbricola, cefalea, dolori ossei causati dalla stimolazione dell’attività del midollo osseo, senso di affaticamento. Essendo legati alla somministrazione del farmaco, essi scompaiono rapidamente alla sospensione del trattamento farmacologico. Nel mondo già diverse migliaia di donatori hanno donato CSE sottoponendosi a tale modalità e non sono state registrate problematiche legate all’assunzione del farmaco che non abbiano potuto essere risolte.

Il donatore sottoposto a tale donazione viene seguito e sottoposto a esami di controllo nei 30 giorni successivi alla donazione stessa, per evitare qualunque possibile, e al momento ignota, conseguenza. Inoltre verrà ricontattato sino a 10 anni dalla donazione per raccogliere eventuali segnalazioni.
Con entrambe le modalità di raccolta di cellule staminali emopoietiche il donatore non subisce, quindi, nessuna menomazione.

È possibile candidarsi per una seconda donazione?

Il nostro organismo è in grado di sopportare più di una donazione di midollo osseo ma il Registro Italiano Donatori Midollo Osseo (IBMDR), in collaborazione con il Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO), ha stabilito che i donatori volontari non verranno più inseriti nel Registro dopo aver effettuato una donazione, a tutela dei donatori stessi. Unica possibile eccezione, in caso di fallimento del primo trapianto, un’ulteriore donazione a favore dello stesso paziente.
Questa seconda donazione può riguardare: 1) nuovamente le cellule staminali emopoietiche (CSE), in caso di mancato attecchimento del midollo donato; 2) le cellule nucleate periferiche (e allora si parla di DLI: Donor Lymphocyte Infusion – Infusione di linfociti del donatore) in caso di ricomparsa della malattia.

Raccolta di cellule staminali.
L’ulteriore raccolta di cellule staminali può avvenire attraverso un nuovo prelievo di sangue midollare oppure dal sangue periferico, ovvero dal sangue circolante.
Per quest’ultima procedura è prevista la somministrazione al donatore di particolari farmaci noti come “fattori di crescita”, in grado di mobilizzare – cioè di “far accorrere” – nel sangue periferico un gran numero di cellule staminali, che di solito risiedono nel midollo osseo.

Infusione di linfociti del donatore (DLI).
Il numero di seconde donazioni effettuate dai donatori IBMDR dal 1989 a oggi è pari a 167, rispetto alle oltre 1.900 prime donazioni (7% circa). Se però si osservano nel dettaglio i dati, si nota come dal 2002 la percentuale di seconde donazioni sia in costante aumento. Analizzando la tipologia delle donazioni eseguite appare chiaro che l’incremento è in massima parte dovuto all’aumentata richiesta di DLI.
A spiegazione di questo fenomeno va ricordato che, a partire dal 2002, sono stati introdotti nuovi protocolli di trapianto che prevedono per il paziente una preparazione al trapianto meno aggressiva (e meno rischiosa), con una irradiazione corporea a dosi ridotte. La maggior probabilità di ricaduta che questo comporta viene bilanciata dalla somministrazione di linfociti prelevati dal donatore di midollo, per ottenere la completa eliminazione delle cellule malate del paziente. Quindi: non solo trapianto di midollo, ma anche infusione di linfociti, possibili entrambi grazie a uno stesso donatore.
La donazione di linfociti comporta un prelievo in “aferesi”, una procedura normalmente eseguita nei servizi trasfusionali: nel corso della stessa sessione di prelievo, il sangue viene fatto passare attraverso un particolare strumento – un separatore cellulare – e reinfuso al donatore dopo essere stato “alleggerito” delle cellule necessarie alla donazione. Questa procedura è priva di pericoli e non necessita di alcun tipo di anestesia né di trattamenti farmacologici preliminari, ma rappresenta comunque un ulteriore impegno (quantomeno di tempo) per donatore IBMDR, che ha già ampiamente risposto alle aspettative del paziente, sottoponendosi al primo prelievo di midollo osseo.

Visto che la probabilità di richieste di DLI è quasi raddoppiata dal 2001 a oggi, è parso opportuno rivedere e aggiornare le notizie che vengono date all’iscritto IBMDR al momento del colloquio informativo che precede la prima donazione, e che devono essere ovviamente ribadite anche dopo la stessa. Si ricorda, fra l’altro, che l’IBMDR richiede l’eventuale disponibilità del volontario a essere ricontattato in caso di necessità di una nuova donazione attraverso un questionario, proposto a un giorno e poi a trenta giorni dalla donazione. A dimostrazione della grande generosità dei donatori, va sottolineato che ben l’80% dei volontari già sottoposti a prelievo ha confermato la propria disponibilità a una seconda donazione a favore dello stesso ricevente.